ウイルスに対応する細胞の驚くべき対応メカニズムを知った日
2月2日の中国グローバルタイムズは、武漢の新型コロナウイルスが、「コウモリが媒介するコロナウイルスと 96％一致した」ことを伝えました。
これを読んで、「そういえば、武漢ウイルス研究所は、一貫してコウモリに感染させたコロナウイルスを研究していたなあ」と思い出しました。
以下の記事に、武漢の研究所の周鵬研究員を始めとする科学者たちによるコウモリでのコロナウイルスの研究に関しての論文をリンクしています。
次々と積み上がる中国の新型ウイルスが「生物兵器」である証拠。そして、武漢のバイオ研究所で研究されていた可能性のある「あらゆる人が免疫を持たない悪夢のコロナウイルス」
In Deep 2020/01/29
この記事では、論文のリンクは紹介はさせていただきましたけれど、論文の内容自体は、概要以外は読んでいなかったのですね。さすがに難しくて。
しかし、そのグローバルタイムズの「新型ウイルスが、コウモリが媒介するコロナウイルスと、ほぼ一致した」というニュースを見まして、「周さんたちはどんなことを研究していたのだろうなあ」と興味が湧きました。
それで、昨日（2月2日）の夜中、お酒を飲みつつ泥酔気味に論文のひとつを読んでみました。「お酒を飲みつつ」というあたりは不真面目な態度ですが、むしろ、こんな難解なものはシラフでは相手にできないです。
酔拳というような「酔えば酔うほど強くなる」というような表現がありますが、私の場合も、「酔えば酔うほど理解力が上がる」というような部分が少しあります。確か大学受験の時も酔っぱらって行ったような記憶があります。
それで、大ざっぱに読んでいる中で、私は、初めて「ウイルス感染した時の人間の細胞の反応」のメカニズムを知ったのでした。
それはもう精緻であり、奇跡であり、私は、人間という生物が持つ細胞のものすごい作用を知ることができたのです。
これまでの私は、ウイルスや病原体に対しての細胞の反応というものについては、白血球だとか、免疫細胞だとか、ナチュラルキラー細胞だとか、そういう大ざっぱな仕組みしか知らなかったのです。
しかし、そもそも調べてみますと、この「ウイルスに対しての細胞の反応の正確なメカニズム」が研究でわかってきたのは、ほんのこの数年のようなのです。
そして、ウイルスに対しての免疫反応の初期段階で、最も重要な役割を果たすものが、
「 STING 」
と呼ばれるタンパク質であることが、最近わかってきているのです。
STING は、「 Stimulator of interferon genes （インターフェロン遺伝子の刺激剤）」という英語の略で、つまり、この STING が、インターフェロンを活性化させるのです。
インターフェロンは、Wikipedia の説明では以下のようにあります。
インターフェロンとは動物体内で病原体（特にウイルス）や腫瘍細胞などの異物の侵入に反応して細胞が分泌するタンパク質のこと。 ウイルス増殖の阻止や細胞増殖の抑制、免疫系および炎症の調節などの働きをするサイトカインの一種である。
インターフェロンというものは、強い「抗ウイルス作用」を持つもので、私たちがウイルスに感染した後、このインターフェロンが細胞内で増殖するにしたがって、ウイルスは次第に「増殖できなくなっていく」のです。
そして、インターフェロンの働きにより、ついには細胞内でのウイルスの増殖が止まり、「病気の症状も消えていく」つまり治るという理解でいいのだと思います。
たとえば、学校などではインフルエンザに感染した生徒は 5日間から 7日間くらいの自宅待機となりますが、そういう「全治の目安」は、ウイルスに感染した後、インターフェロンなどの働きにより、ウイルスが細胞内から一掃される目安の期間だということになります。
そして、このインターフェロンは「 STING によって起動する」ことがわかってきているのです。スイッチの役割ですね。
調べてみますと、この STING の活性化のメカニズムを世界で最初に発見したのは、日本の東京大学で、2016年6月30日に、科学誌ネイチャー・コミュニケーションに発表されていました。
当時の東京大学のニュースリリースには以下のようにあります。
自然免疫応答の新しい活性化の機構を解明
東京大学 薬学部 2016/06/30
タンパク質STINGはゴルジ体で活性化する
東京大学大学院薬学系研究科の新井洋由教授らの研究グループは、病原体の感染を察知し1型インターフェロン応答を誘導する自然免疫分子STINGの活性化機構を世界で初めて明らかにしました。本成果は、将来的に感染症、炎症関連疾患の治療法の開発につながると期待されます。
DNAウイルスやバクテリアなどの異物が細胞に感染した際に細胞内に持ち込まれるDNAは、小胞体の膜に埋め込まれたタンパク質STINGによって感知され、異物を排除するためのI型インターフェロンおよび炎症応答を引き起こします。
この反応は、私たちの体が異物を認識し排除する自然免疫と呼ばれる基本的な反応です。しかしながら、なぜ細胞内のDNAに対する応答が膜タンパク質STINGを利用して起きるのかは不明でした。またSTINGは細胞内のDNAを感知したのちに、小胞体から核に近い場所に移動することも示されていましたが、その意義も不明でした。
今回、研究グループは、細胞生物学的な手法を用いた解析により、(i)タンパク質STINGの活性化の場が、細胞内のDNAを感知する小胞体ではなくゴルジ体であること、(ii)タンパク質 STINGの活性化にゴルジ体で起きる翻訳後の修飾であるパルミトイル化とゴルジ体のユニークな脂質環境の二つが必要であることを明らかにしました。
全体の意味は簡単なものではないですが、
＞ DNAは、小胞体の膜に埋め込まれたタンパク質STINGによって感知され、異物を排除するためのI型インターフェロンおよび炎症応答を引き起こします。
という部分をご紹介したいために少し長く引用しました。
ウイルスが細胞内に侵入した際、「まず最初に STING が感知」し、それがトリガーとなって、インターフェロンが反応し、「ウイルスとインターフェロンの攻防が細胞内で始まる」のです。そして多くの場合は、インターフェロンがウイルスの増殖の停止に成功し、ヒトは病気から解放されます。
以下は、上の東京大学のニュースリリースにあったイラストです。パルミトイル化とは Wikipediaには「パルミチン酸などの脂肪酸を膜タンパク質のシステイン残基に共有結合させる反応のことである」とありますが、私には何のことだかわかりません。
・東京大学
「 STING 」と書いてあるのが、その STING です。
この図では、最初に「病原体を認識するのが STING 」であることがわかり、また、その後、インターフェロンを誘導する受容体（TBK1 とか IRF3 と書かれているもの）を起動させる様子もわかります。
つまり「最初にウイルスとの戦いの合図を送る」のが STING なのです。騎兵隊のラッパみたいなものですかね（ちょっと違うだろ）。
上の図にはいろいろと記号がありますが、私にわかるものでは、以下のようになります。
・TBK1 → 活性型キナーゼ → キナーゼとは高エネルギーリン酸結合を有する分子からリン酸基を分子に転移する酵素だそう。よくわからないですが。
・IRF3 → インターフェロン調節因子3 → インターフェロンを誘導する受容体。
そして、これらの発見はつい最近のことであり、つまり「 21世紀になってからの知見」なのです。
このウイルスに対しての細胞内での反応のメカニズムの研究は、その後もさまざな研究機関によって続けられていて、武漢ウイルス研究所のコウモリを使ったコロナウイルスの研究も、この視点からのものとなっています。
昨晩に読んだ武漢ウイルス研究所の論文は、2018年1月に学術誌セル・ホスト・アンド・マイクローブ（Cell Host & Microbe）に発表された以下のタイトルの論文です。
・Dampened STING-Dependent Interferon Activation in Bats
（コウモリのSTING依存インターフェロン活性化の減衰）
「STING依存インターフェロン活性化の減衰」とありますが、武漢での研究は、
「免疫システムに最も重要な STING の機能を阻害する」
という研究だったようです。
論文のハイライトは、以下のようにあります。わかりやすいように、科学的な表現は一般の表現に置き換えています。
・STING により惹起されるインターフェロン活性化をコウモリにおいて抑制した。
・高度に保存されたセリン残基（S358）を、コウモリの STING 内で置き換える（人為的に STING に変異をもたらす）と、STING の機能が弱まり、インターフェロンの働きが弱り、細胞内のウイルス阻害機能が弱まる。
・この変異を元に戻すと、STING の機能と、インターフェロンの活性化、およびウイルス阻害が回復した。
セリン残基（S358）というものは、だいぶ調べたのですが、具体的には何かわかりません。
なぜコウモリを使用したかという理由も論文にはふれられていまして、論文には、
コウモリは、重症急性呼吸器症候群（SARS）、エボラウイルス、ヘニパウイルスなどの致命的な人獣共通感染の RNA ウイルスにますます関連していることがわかってきた。
とあり、コウモリが媒介するウイルス疾患がとても多いことから、コウモリを使ってのコロナウイルスの研究となったと述べられています。
なお、「 RNA ウイルス」という言葉が出てきますが、ウイルスには、
・ DNA ウイルス
・ RNA ウイルス
の２種類がありまして、 DNA ウイルスは、遺伝情報として DNA を持つもので、 RNA ウイルスは、遺伝情報として RNA を持つものです。
そして、「この世の厄介なウイルスの多くが RNA ウイルス」なんですね。
よく知られているだけでも、以下のようなウイルスが RNA ウイルスです。
RNA ウイルスの一部
・インフルエンザウイルス
・エボラウイルス
・クリミア・コンゴ出血熱ウイルス
・ノロウイルス
・コロナウイルス（SARS、MERS、武漢ウイルス）
・風疹ウイルス
・A型肝炎ウイルス
・C型肝炎ウイルス
・デング熱ウイルス
・ジカウイルス
・日本脳炎ウイルス
・狂犬病ウイルス
・ロタウイルス
・ヒト免疫不全ウイルス（HIV）（RNAウイルス）
DNA ウイルスは種類が少なく、致命的なもので知られているのは天然痘ウイルスでしょうか。
天然痘はワクチンで根絶されたとされていますが、それができた理由は、これが DNA ウイルスだからであり、それは DNA と RNA の構造の差からのものでもあります。
DNA は二本鎖からなっており、転写に際してお互いの鎖同士のエラーチェック機構を持つために変異が少なく、長期間安定しているのです。そのため、天然痘のような DNA ウイルスは「長い間変異しない」ために、ずいぶん昔のワクチンが有効なままだということになりそうです。
逆に、RNA ウイルスは、一本であるため、そのエラーチェック機構がなく、そのため、 RNAウイルスは非常に「突然変異を起こしやすい」のです。
どんどん変異していく。
インフルエンザやエボラのような RNA ウイルスに、いつまで経っても「完全な予防接種が出現しない」理由は、それらが RNA ウイルスだからという面もありそうです。
そして、SARS や新型ウイルスを含むコロナウイルスも RNA ウイルスであり、今こうしている間にも、どんどん変異しているはずです。
RNA ウイルスの変異のスピードは、2014年のこちらの記事でふれたこともありますが、2014年のエボラウイルスでは、短期間のうちに 250回以上の変異を起こしたことが見出されています。
もっとも、変異とはいっても、それが、どのような方向に向かうかはわかりません。人間にとって良い方に変異するか悪いほうに変異するかの予測はできないのです。
毒性が強くなったり感染性が強くなったりすることもあれば、逆に毒性が弱くなったり感染性が弱くなることもあり得ます。
1918年のスペインかぜでは、 2回目の流行のピークとなった 2019年秋には、前年より明らかに毒性が上がりました。
しかし、たとえば、2003年のコロナウイルスである SARS の流行は「いつのまにか消滅した」わけで、これに関しては、感染力などが変異で弱まっていっていた可能性もあるのかもしれません。
ですので、現在の新型コロナウイルスも、SARS のように、変異により感染力が弱まっていくことがあれば、自然に消滅することもあるのだと思います。
SARS もそうですが、「決して人間が感染を止めたわけではない」です。
ウイルスが自分の変異で自分から消えていった、というのが正しい解釈です。
いずれにしても、新型ウイルスが変異しやすいタイプのものである限り、完ぺきな予防摂取薬が作られることは難しいようにも思います。
もちろん、現行の季節性インフルエンザのように、「少数の人に、ほんの少しの予防効果がある可能性もある」程度の予防薬なら開発されるかもしれません。
武漢の研究は STING を機能させなくする研究
そんなわけで、ずいぶん話が遠回りしてしまいましたが、武漢ウイルス研究所の論文の内容は、
「コウモリの細胞内の免疫システムの最前線である STING を突然変異させて機能させなくする」
というものでした。
これは、 STING の中のアミノ酸のひとつに突然変異をおこさせたもので、それにより、コウモリの免疫システムは弱体化したのです。
しかし、論文を読んでいて思ったのですけれど、中国だけではなく、どのような国家や組織（テロ組織など）でも「ウイルスの研究を戦略的におこなっている組織」なら、STING に着目するだろうなと思います。
なぜなら、私たちが、風邪であろうと感染性胃腸炎であろうと「治る」のは、STING がウイルスを感知して、それからインターフェロンを働かせる各種の受容体などを起動させ、そしてインターフェロンにより、ウイルスの増加が抑えられて、その結果として病気が治る、という構造です。
しかし。
もし、「 STING が働かなかったら」。
どんなウイルスによる感染症でも、ウイルスの増殖が抑制されることがなくなるわけで、「病気がなかなか治らない」あるいは「ずっと治らない」ことになるはずです。
こうなると、どんな弱いウイルス感染症でも致命的になってしまうわけで、インフルエンザなどでも、通常は、STING とインターフェロンの働きによって、短期間でウイルスは細胞内で死滅するわけですが、
「 STING が機能しないと、そのようなことが起きない」
はずです。
つまり、たかが風邪やインフルエンザでも「致命的な疾患」となってしまう。
治らないのですから。
・・・と書いていまして、ふと、前回の以下の記事で取りあげました「異様に凶暴なアメリカのインフルエンザ」を思い出しました。
強力な病原体が世界各地で発生中。アメリカでは過去最強のインフルエンザ、中国湖南省ではH5N1鳥インフルエンザ、そして「史上最強のウイルス」である可能性が見えてきた新型ウイルス
In Deep 2019/02/02
うーん・・・まあ、生体学はいろいろと研究が進んでいますが、その一方で、人間の科学が「やや危険な領域」に踏み込みつつあるような気もしないでもないです。
それはともかくとしても、私自身、今回の新型コロナウイルス、そして武漢のウイルス研究所の存在を知らなければ、このような「ウイルス感染のメカニズム」を知ろうとすることもなかったでしょう。
そういう意味では、こんな高度な人間の抗体産生のメカニズムを勉強する機会をいただいたという意味では、武漢研究所の周鵬氏と研究員たちには、むしろ感謝の念さえ覚えます。
その武漢研究所の論文の本文の前半部分をご紹介して締めたいと思います。
コウモリの細胞から「免疫システムを剥奪する」研究です。
文字の流れは、わからない単語ばかりで、ほとんど「寿限無」の世界ですので、一節ごとに下に注釈しておきたいと思います。
コウモリのSTING依存インターフェロン活性化の減衰
Dampened STING-Dependent Interferon Activation in Bats
Cell Host & Microbe 2018/03/14
コウモリは唯一の空飛ぶ哺乳類であり、代謝能力の増加の結果、積極的に選択された酸化的リン酸化経路を持つことがこれまでにわかっている。
※ 酸化的リン酸化経路 → 電子伝達系に共役して起こる一連のリン酸化反応。細胞内で起こる呼吸に関連した現象で、高エネルギー化合物のATPを産生する回路のひとつ（よくわからないですが）。
※ ATP → アデノシン三リン酸 → ヌクレオチドのこと → ヌクレオチドとは「ヌクレオシド」にリン酸基が結合した物質 → ヌクレオシドとは塩基と糖が結合した化合物の一種（リン酸は無機酸のこと、塩基とは酸と対になってはたらく物質）。
コウモリは、重症急性呼吸器症候群（SARS）、エボラウイルス、ヘニパウイルスなどの致命的なウイルスにますます関連していることがわかってきた。これらの人獣共通感染ウイルスのほとんどは RNA ウイルスだが、コウモリはさまざまな DNA ウイルスも保有している。
RNA ウイルスへの感染は、細胞内損傷のためにサイトゾルの DNA に影響を与えることも知られている。感染由来のサイトゾル DNA および自己 DNA は、強力な免疫応答を引き起こし、インフラマソームの活性化とI型インターフェロン（IFN）の誘導を引き起こすことが知られている。
※ サイトゾル → 細胞質から細胞内小器官を除いた細胞の部分。下のイラストの11番で、茶色の部分。
※ インフラマソーム → 複数のタンパク質からなるタンパク複合体で、細胞質内の異物（病原体など）を宿主細胞に対する危険信号として認識する。
※ I型インターフェロン → ウイルス感染で誘導される抗ウイルス系のサイトカイン → サイトカインとは、細胞間相互作用に関与し周囲の細胞に影響を与える（感染への宿主応答、免疫応答など）生理活性タンパク質。
つまり、「インフラマソーム」と「I型インターフェロン」そして「サイトカイン」は、共にウイルスなどの病原体が細胞内に入った時に、それを「危険信号」として認識して、免疫反応を起こすものと考えていいと思われます。
インフラマソームまたはインターフェロンのいずれかの過剰活性化が自己免疫疾患を引き起こす可能性があることは認められているが、コウモリがウイルスと飛行の酸化ストレスの高い負荷を自然に維持しながら、細胞質 DNA の刺激受容に対する応答を調節し、自然免疫炎症誘発性経路の過剰活性化を回避しているメカニズムは不明だ。
ヒトでは、自然免疫系の DNA センサーにはインフラマソームアセンブリ（インフラマソーム の組み合わせ）としての AIM2 と IFI16、インターフェロン発現の TLR9、 IFI16、 DDX41、 LSM14A、 cGASが含まれる。
※ ものすごく寿限無ですが、AIM2から cGASまでの一連の記号は、細胞内にあるウイルスなどに対しての受容体あるいはセンサーということでいいのだと思います。
これらの細胞質センサーの中で、 cGASは、 DNA 刺激に応答して cGASを 生成する普遍的かつ必須の DNA センサーとして識別され、インターフェロン遺伝子の刺激因子に結合して活性化する。
※要約しますと、cGASという受容体は、細胞の DNA に対してのウイルス等の刺激に対して反応し、病原体から細胞を守るインターフェロンの産生を活性化すると。
これらの複数の DNA の受容体の活性化の経路に不可欠な物質が STING と呼ばれるタンパク質だ。STING が活性化されると、TBK1 が STING に取り入れられ、TBK1 による STING と IRF3 のリン酸化が起こる。これにより、最終的にI型インターフェロンの応答が促される。
※ STING → DNAに対する自然免疫系の応答性の重要な因子。
※ TBK1 → 活性型キナーゼという酵素。
※ IRF3 →インターフェロンを誘導する受容体。
コウモリの STING のリン酸化部位のアラニンに突然変異を加えると、それ以降のインターフェロンを活性化する能力が著しく損なわれた。
※ アラニン → アミノ酸のひとつ。
※ 上のイラストは、突然変異を誘発された STING では、インターフェロンを誘導する受容体の数が通常の半分になっていることを示します。
ここまでです。
何だか、注釈を入れても全然わかりやすくなっていなくて申し訳ないですけれど、論文はこれは前半のほんの一部で、ここからさらに長く続きますが、寿限無度合いがさらに激しくなり、私の手には負えない論文となっていますので、ここまでとさせていただこうと思います。
いずれにしましても、周博士と研究員たちは、生体の免疫力を下げる研究をしていたということになりそうです。
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